シビアな構造異常糖タンパク質が出現すると手順を踏まずに強制分解

－酵母にはない高等動物特有の小胞体糖タンパク質分解システムの解明－

http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/research/research_results/2015/151117_2.html

 

 

　　　　　下記のサイトにアクセスすれば誰でも読めます。

　　　　　http://hdl.handle.net/2433/201885
 

昨年、構造異常糖タンパク質を分解へと導くマンノーストリミングを触媒する酵素を同定し、EDEM2 が開始し EDEM3/1 が完結するという、従来のモデルを一新する結果を得ました (2014年9月3日のブログ)。今回は EDEM1/2/3 を同時に欠くトリプルノックアウト細胞を作製して解析したところ、タンパク質部分の構造の異常の度合いによって運命が分かれるという、これまで誰も気がつかなかったタンパク質品質管理機構をつまびらかにしました。小胞体ストレスセンサー ATF6 という機能性糖タンパク質でありながら半減期が２時間と短い不安定なタンパク質を小胞体関連分解の基質として用いることによって、新しい機構を探り当てたのです。

 

すなわち、ATF6 の場合、 EDEM1/2/3 トリプルノックアウト細胞ではマンノーストリミングが起こりませんので、安定化してほとんど分解されません。これに対し、多くの研究者が基質として使っている NHK というシビアに構造が異常となっているタンパク質の場合は、初めのうちはマンノーストリミングが起こらないため分解が遅れるのですが、しばらくすると EDEM1/2/3 トリプルノックアウト細胞でも急速に分解が始まるのです。

 

これまで、マンノーストリミングがタンパク質を分解するかどうかのタイマーになっていると考えられていたのですが（小胞体内でなかなか正しい構造を取れないでモタモタしていると、マンノースがトリミングされて分解に回される＝タイマーモデル）、小胞体内にはタンパク質の構造異常の度合いをモニターしている者 (Protein X と呼んでいます) が存在し、モタモタしているシビアな構造異常タンパク質を糖鎖依存的分解経路から引き抜いて糖鎖非依存的（こちらの方がキャパシティも分解速度も早い）に渡し、強制的に分解するのです。

 

糖鎖非依存的分解経路は酵母には存在しません。ですから、進化の過程で、細胞にとって有害であるシビアな構造異常タンパク質をマンノーストリミングという手順を踏まずに強制分解する機能が獲得され、小胞体の恒常性を維持しやすくしたのでしょうね。

 

なお、NHK が EDEM1/2/3 トリプルノックアウト細胞でも分解されると 2011年6月の FASEB Summer Research Conference で発表したときは、ニワトリ DT40 細胞を用いてそれまでの哺乳類細胞を用いた解析結果とは全く違うことを主張しましたので、信じない人も多くいました (2011年6月29日ブログ)。４年間かかりましたが、我々の主張が正しかったことを証明でき、とても嬉しく思っています。蜷川君と岡田助教が諦めることなくよく頑張ってくれました。ヒトの細胞でも遺伝子破壊ができる TALEN 技術開発のお陰でもあります。